TP53 돌연변이 이야기.

Gain-of-function p53 mutants co-opt chromatin pathways to drive cancer growth. doi:10.1038/nature15251 [link]

2015. 09. 14 저널클럽.

오늘은 저널클럽때 연구실의 Youngha Lee가 리뷰해 준 논문을 정리해보려 합니다. 논문은 한국시간으로 지난 목요일 Nature에 publish 된 논문입니다. 책임저자는 University of Pennsylvania에 계시는  Shelley L. Berger 라는 교수님입니다. 뭐 항상 그렇듯이 신상파기.

Berger 교수님 연구실은 다양한 model system을 이용하여 에피지놈 조절 (epigenetic regulation)을 연구하시는 분이시군요.. 특히 Aging, Viral infection, Gametogenesis, Cancer (TP53) 쪽에서 전사후 매커니즘을 연구하시는 분인 것 같습니다. Berger Lab 홈페이지에 들어가보면 publication이 상당한데 업데이트가 잘 되는 것 같지는 않습니다. 이런 다양한 주제에서 이번 논문은 p53 에 관한 이야기입니다.

종양억제유전자 (tumor suppressor gene) 인 TP53 돌연변이는 tumor에서 잘 알려진 돌연변이입니다. 그리고 많은 돌연변이들이 제대로 된 TP53의 기능을 turn-off 시키는 것으로 알려져 있습니다. 하지만 몇몇은 cancer를 촉진시키는 Gain-of-function activity를 가지게 되는 돌연변이들도 있다고 합니다. 그리고 ‘지금까지 이러한 p53 mutants가 어떠한 방식으로 activity를 gain하는 것처럼 보이는지는 알려지지 않았다’고 합니다. 그리고 아마 본 논문이 그 puzzle에 대한 답을 주는 것 같구요.

사실 여기서 말하고 있는 ‘Gain-of-function’이라는 개념 때문에 저널클럽을 하는 동안 많이 헷갈렸는데, 왜냐하면 보통 우리가 교과서에서 배우는 TP53 돌연변이는 normal한 function을 잃게 되어 cancer가 생기는 것으로 알려져 있습니다. 즉, TP53 molecule이 function을 gain 하는 것이 아니라 loss 한다는 것. 하지만 여기서는 계속 Gain-of-function이라는 말을 쓰고 있는데 이것은 아마도 TP53 molecule 자체의 activity가 gain 되었는가 혹은 loss 되었는가를 말하고 있는 것이 아니라 neo-morpho, 즉 ‘tumor 전체로 봤을때 function을 얻는 것처럼 보이는 현상’을 의미하는 것 같다고 결론을 내리긴 했는데, 다시 자세히 논문을 읽어보니 아닌 것 같기도 하고.. 이것에 대해서는 Garcia, P. B. & Attardi, L. D. Semin. Cell Dev. Biol. 27, 7485 (2014). 논문을 더 읽어봐야 할 것 같습니다.

전체적인 이야기는,

gain-of-function 돌연변이를 가지는 p53 단백질이 DNA를 감싸고 있는 히스톤 단백질들을 modify할 수 있는 특정 효소의 생성을 촉진시키고, 결국 그것은 특정 유전자의 발현을 조절한다.“라는 것입니다. 조금 놀라우면서도 보는내내 갸우뚱 했던 부분이 ‘아니.. 지금까지 p53에 대해서 그토록 많이도 알려져 왔건만.. p53과 epigenetics가 이렇게 연구가 잘 안되있었나..?’ 라는 것입니다..

결과를 간단하게 정리하면 이렇습니다.

  • Gain-of-function 을 가진 p53 protein이 정상적인 p53 protein과는 다른 특정한 DNA region에 binding 한다는 것을 human cancer cell line에서 ChIP-seq을 통해 찾음.
  • 특히 Gain-of-function mutant TP53이 MLL1MLL2 유전자에 normal에 비해 상당히 많이 binding 된다는 것을 찾음.
  • 그리고 gain of function mutant p53이 MLL1과 MLL2에 모이게 되는데 이것이 아마도 ETS2 를 통해서  binding 되는 것 같다는 것도 실험을 통해서 밝힘. 추가로 MOZ 유전자도 찾음. 여기서 궁금했던 것은 여러가지 실험이 TP53이 mutation이 생기면 MLL1, MLL2, MOZ 유전자의 expression 올리는데, ETS2의 expression 은 어떻게 변화시키는지는 보여주지 않은 것 같음.

여기서 MLL1과 MLL2는 histone methyltransferase의 SET family에 속하는데, MLL1,2는 Histone 단백질에 methylation을 시켜주는 것이고, MOZ 유전자는 Histone H3 K9에 acetylation을 하는 것으로 알려져 있었습니다. 그렇다면 결국 Berger 교수님이 연구하시는 epigenetic한 role을 gain of function TP53에서 찾으려고 한다는 것이지요ㅎㅎ

  • 그리고 TP53의 gain of function 으로 인해 MLL1, MLL2와 MOZ 유전자가 activation 되어지고 이것은 결국 cell의 proliferation을 촉진시킨다는 것까지 실험을 통해서 밝혔음.
  • 당연한 수순으로 gain of function TP53을 가진 human cancer database를 뒤져서 MLL1, MLL2, MOZ 유전자의 발현정도를 보았더니 굉장히 높았고, significant한 연관성이 있음을 보았음. 하지만 이 연관성이 다양한 breast cancers 에서는 보이지 않았다고 한다. 즉 당연한 것이지만, 모든 cancer가 이 매커니즘을 가지고 있는 것은 아니다. 라는 것이겠죠.
  • 마지막으로 gain of function TP53 을 가진 cancer에서 MLL을 blocking 할수 있는 drug을 치면 종양이 형성되는 것을 억제할 수 있는가를 살펴보았더니, 신기하게도 MLL complex의 formation을 blocking하는 drug을 쳤더니 cell proliferation이 in vitro와 mouse에서 잘 억제되더라는 것을 보여주었음.

전체적인 결론을 다시 정리하자면,

“Gain of function TP53 > high expression of MLL1, MLL2 and MOZ > Epigenetic changes > Cancer-cell proliferation”

nature15212-f1

TP53에 대한 연구가 이토록 계속 되고 있는 것이 참 신기하면서 재미있는 연구였습니다. 무엇보다 epigenetic changes의 억제를 통해 종양을 막아보고자 하는 노력도 참 대단했구요.

하지만 Nature 뉴스에서도 말한 것처럼, MLL 을 타겟으로 하는 약제의 specificity가 아직 완벽한 상태가 아니라서 항암제로서는 너무 toxic하다는 걱정이 있었습니다. 특히 MLL 유전자는 embryonic 상태에서 activation 되는 필수적인 유전자라 억제를 하면 embryo가 죽어버린 답니다..ㅎㄷㄷ

어쨌든, TP53 mutation 을 정복하고자하는 노력은 정말 다양하게 계속되고 있는 것 같습니다!

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