RORC 돌연변이 이야기.

Impairment of immunity to Candida and Mycobacterium in humans with bi-allelic RORC mutations. Science. 2015 Aug 7;349(6248):606-13. [link]

2015.08.17. 저널클럽.

오늘은 제가 몸담고 있는 연구분야인 function genomics의 전형적인 논문 이야기. 논문의 책임저자이신 록펠러 대학의 Casanova 교수님은 워낙 유명한 분이라고 하심. 나와 같은 쩌리들은 당연히 처음 들어보는 분이기에, 신상을 좀 파보니 Paris에서 MD, PhD 소아면역쪽으로 마치시고, 2008년에 록펠러 대학에 오심. 그리고 작년 2014년에 그 엄청난.. HHMI (Howard Hughes Medical Institute investigator) 칭호를 받으셨음.

교수님께서는 단박에 록펠러 + HHMI. 이거면 끝장. 이라고..후후 그래서 그런지. 뭐 내용도 아주 간결하고 이해하기 쉬웠음. 간단하게 정리하자면,

  1. mucocutaneous candidiasis 라는 ‘점막피부의 칸디다증‘이 있음. ‘칸디다증’은 칸디다라는 균이 피부나 점막에 감염이 일어나서 생긴다고 하는데, 보통 영아나 면역이 약한 상태에서 많이 일어난다고 함. 보통 사람의 구강, 위장관등에 존재하는데 유전적으로 면역 문제가 생기면 정말 사람을 죽일수도 있나봄…
  2. 또 다른 하나는 비슷하게 마이코박테리아 (mycobacteria) 균 감염에 의해 일어나는mycobacterial disease (MSMD)라는 질병도 (대표적으로 결핵) 무서운 것은.. 유전적으로 면역에 문제가 있는 사람들은 우리가 일반적으로 영아때 주사를 맞는 결핵예방주사 (BCG)에도 무섭게 반응해서 사망한다고 함..
  3. 현재까지 몇가지 유전적 요인이 알려졌는데, 대표적으로 우리 몸 면역 반응의 중추적인 역할을 하는 사이토카인의 종류중에 IL-17A, IL-17F, IFN-gamma 등에 돌연변이가 생겨서 제대로된 기능이 상실된다면 이러한 질병을 가질 수 있다고 알려졌다고 함.
  4. 그런데 신기하게도 (?), 위 2개의 질병을 모두 가진 사람은 정말 희귀하다고 함. 이거나 저거나 다 무서운 건데.. 둘다 있다면..흑흑. 그래서! 칸디다증과 마이코박테리아에 약한 표현형을 보여주는 팔레스타인 2가족의 자녀, 사우디아라비아 1가족의 자녀를 찼았음. 3가족의 부모 모두 건강하고. 가까운 가족. 이것만 봐도 똭! 엄마 아빠가 하나씩 물려준 느낌이 솔솔. 아참. 1번째 가족의 첫째 아들은 칸디다증으로 영아때 사망..흐엉.
  5. 어쨌든, 이 3가족중에서 아픈 자녀들의 DNA를 Sequencing (WES)하여, 환자들에게서 공통적으로 RORC (RAR-Related Orphan Receptor C)라는 유전자에 건강한 사람들은 가지고 있지 않은 돌연변이를 가지고 있었고. 돌연변이들 모두 단백질의 중요한 위치에 위치하고 있었음. 와우.진짜 좋았겠다.ㅋㅋ
  6. 그래서 이제 정말 이 돌연변이들이 정말로 환자의 면역반응 (특히 환자가 가지고 있는 칸디다증이나 마이코박테리아 감염등)에 영향을 주는가를 증명할 차례.
  7. 운이 좋다고 해야 하나?! 이전에 RORC가 완전히 망가진 mouse연구가 어느정도 진행되서 환자들의 증상과 mouse가 가지는 증상을 비교할 수 있었음..
  8. Western blot, EMSA 등의 in vitro 실험을 통해 돌연변이로 인해 단백질 자체가 생기는지 안생기는지 살펴보았고, 결과로 봐서 단백질이 완전히 기능을 잃은 것을 보임.
  9. 환자들의 면역세포를 받아서 더 살펴보니, 특이적으로 T세포의 V-alpha chain에 문제가 생기고, 다른 것에는 영향이 없음. 즉, 돌연변이로 인해 특이적인 한가지 pathway에만 영향을 받았음. 이것은 다른 면역반응은 정상으로 보이는 환자의 증상과 일맥상통한 결과.
  10. 그리고 뭐 다음으로 해볼수 있는게, 앞서 말한 이미 알려진 IL-17A, IL-17F, IFN-gamma 와 같은 사이토카인이 환자들에게서 어떻게 되는지 살펴봤는데, 당연하게도 위의 3가지 사이토카인이 면역반응에 의해 잘 만들어지지 않고 있음을 확인함.
  11. 결국 결론은, RORC라는 유전자에 문제가 생기면 칸디다증과 마이코박테리아에 의한 감염에 매우 위험하다. 새로운 마커를 발견한 셈.

환자를 찾는 것도 어려운 일인데, 공통적으로 가지고 있는 돌연변이를 찾았고. 운 좋게도 mouse로 선행연구가 한 것이 있어서 따로 할 필요도 없었음. 뭐. 될놈은 될라나. 그런 논문ㅋㅋ

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s