RORC 돌연변이 이야기.

Impairment of immunity to Candida and Mycobacterium in humans with bi-allelic RORC mutations. Science. 2015 Aug 7;349(6248):606-13. [link]

2015.08.17. 저널클럽.

오늘은 제가 몸담고 있는 연구분야인 function genomics의 전형적인 논문 이야기. 논문의 책임저자이신 록펠러 대학의 Casanova 교수님은 워낙 유명한 분이라고 하심. 나와 같은 쩌리들은 당연히 처음 들어보는 분이기에, 신상을 좀 파보니 Paris에서 MD, PhD 소아면역쪽으로 마치시고, 2008년에 록펠러 대학에 오심. 그리고 작년 2014년에 그 엄청난.. HHMI (Howard Hughes Medical Institute investigator) 칭호를 받으셨음.

교수님께서는 단박에 록펠러 + HHMI. 이거면 끝장. 이라고..후후 그래서 그런지. 뭐 내용도 아주 간결하고 이해하기 쉬웠음. 간단하게 정리하자면,

  1. mucocutaneous candidiasis 라는 ‘점막피부의 칸디다증‘이 있음. ‘칸디다증’은 칸디다라는 균이 피부나 점막에 감염이 일어나서 생긴다고 하는데, 보통 영아나 면역이 약한 상태에서 많이 일어난다고 함. 보통 사람의 구강, 위장관등에 존재하는데 유전적으로 면역 문제가 생기면 정말 사람을 죽일수도 있나봄…
  2. 또 다른 하나는 비슷하게 마이코박테리아 (mycobacteria) 균 감염에 의해 일어나는mycobacterial disease (MSMD)라는 질병도 (대표적으로 결핵) 무서운 것은.. 유전적으로 면역에 문제가 있는 사람들은 우리가 일반적으로 영아때 주사를 맞는 결핵예방주사 (BCG)에도 무섭게 반응해서 사망한다고 함..
  3. 현재까지 몇가지 유전적 요인이 알려졌는데, 대표적으로 우리 몸 면역 반응의 중추적인 역할을 하는 사이토카인의 종류중에 IL-17A, IL-17F, IFN-gamma 등에 돌연변이가 생겨서 제대로된 기능이 상실된다면 이러한 질병을 가질 수 있다고 알려졌다고 함.
  4. 그런데 신기하게도 (?), 위 2개의 질병을 모두 가진 사람은 정말 희귀하다고 함. 이거나 저거나 다 무서운 건데.. 둘다 있다면..흑흑. 그래서! 칸디다증과 마이코박테리아에 약한 표현형을 보여주는 팔레스타인 2가족의 자녀, 사우디아라비아 1가족의 자녀를 찼았음. 3가족의 부모 모두 건강하고. 가까운 가족. 이것만 봐도 똭! 엄마 아빠가 하나씩 물려준 느낌이 솔솔. 아참. 1번째 가족의 첫째 아들은 칸디다증으로 영아때 사망..흐엉.
  5. 어쨌든, 이 3가족중에서 아픈 자녀들의 DNA를 Sequencing (WES)하여, 환자들에게서 공통적으로 RORC (RAR-Related Orphan Receptor C)라는 유전자에 건강한 사람들은 가지고 있지 않은 돌연변이를 가지고 있었고. 돌연변이들 모두 단백질의 중요한 위치에 위치하고 있었음. 와우.진짜 좋았겠다.ㅋㅋ
  6. 그래서 이제 정말 이 돌연변이들이 정말로 환자의 면역반응 (특히 환자가 가지고 있는 칸디다증이나 마이코박테리아 감염등)에 영향을 주는가를 증명할 차례.
  7. 운이 좋다고 해야 하나?! 이전에 RORC가 완전히 망가진 mouse연구가 어느정도 진행되서 환자들의 증상과 mouse가 가지는 증상을 비교할 수 있었음..
  8. Western blot, EMSA 등의 in vitro 실험을 통해 돌연변이로 인해 단백질 자체가 생기는지 안생기는지 살펴보았고, 결과로 봐서 단백질이 완전히 기능을 잃은 것을 보임.
  9. 환자들의 면역세포를 받아서 더 살펴보니, 특이적으로 T세포의 V-alpha chain에 문제가 생기고, 다른 것에는 영향이 없음. 즉, 돌연변이로 인해 특이적인 한가지 pathway에만 영향을 받았음. 이것은 다른 면역반응은 정상으로 보이는 환자의 증상과 일맥상통한 결과.
  10. 그리고 뭐 다음으로 해볼수 있는게, 앞서 말한 이미 알려진 IL-17A, IL-17F, IFN-gamma 와 같은 사이토카인이 환자들에게서 어떻게 되는지 살펴봤는데, 당연하게도 위의 3가지 사이토카인이 면역반응에 의해 잘 만들어지지 않고 있음을 확인함.
  11. 결국 결론은, RORC라는 유전자에 문제가 생기면 칸디다증과 마이코박테리아에 의한 감염에 매우 위험하다. 새로운 마커를 발견한 셈.

환자를 찾는 것도 어려운 일인데, 공통적으로 가지고 있는 돌연변이를 찾았고. 운 좋게도 mouse로 선행연구가 한 것이 있어서 따로 할 필요도 없었음. 뭐. 될놈은 될라나. 그런 논문ㅋㅋ

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Elana Simon’s story

이 업계에 몸담은지 시간이 조금씩 지나면서 연구논문이나 report 같은 것을 자주 볼 수 밖에 없게 되었는데, 그때마다 ‘아 재미있네’하고 그냥 지나치면 서서히 머리속에서 사라지는 느낌이 들었다.. 늙은건가? 그래서 이렇게라도 정리해 놓으면 좋겠다라는 생각에.. 처음으로 페북에 정리를 좀 해보려한다ㅎㅎ

첫번째 스토리의 영광은, Elana Simon씨의 ㅎㄷㄷ한 엄친딸 이야기. 사실 내가 영광일수도 있다.

사실 미쓰.Simon씨 이야기는 5-6개월전 교수님 의대 본과 학생들 수업때 청강을 갔다가, 교수님께서 Obama형님의 Preicision Medicine intiative에 대해 소개해 주시면서 알게 되었다. 버락 오바마 형님께서 2015년 2월 정도에 백악관에서 발표한 Preicision Medicine 스토리는 나중에 더 정리해 볼 생각.

미쓰.Simon씨는 기구한 인생을 살뻔한 19살 소녀이다.
12살에 섬유층판 간 세포암(fibrolamellar hepatocellular carcinoma)이라는 희귀암 진단을 받았다. 외과적 수술로 암세포들을 잘라내지 않고 약으로 치료하는 건 굉장히 어렵다고 한다..
결국 미쓰.Simon씨도 많은 양의 간조직을 잘라냈고, 다행히 현재까지 건강히 아주 잘 자라주었다고 한다.

여기까지만 보면 불행해 보이지만, 미쓰.Simon씨는 엄친딸.
아버지가 그 유명한 Rockefeller 대학교의 교수. 아버지의 진두지휘 아래 시작된 일이겠지만, 어쨌든 아버지 연구팀과 함께 자신이 가지고 있던 섬유층판 간 세포암에 대해 연구를 시작하게 되었단다.

간단하게 정리하면,

  • 정상 간세포와 15명의 각기 다른 환자에게서 유래한 섬유층판 간 세포암 DNA와 RNA를 sequencing.
  • 15개의 모든 암세포에서 19번 염색체 일부(~400kb 염기)가 삭제되면서 DNAJB1라는 유전자와 PRKACA라는 유전자가 서로 붙어 있는 카이메릭 전사체 (chimeric transcript)가 만들어지는 것을 발견하였단다..ㅎㄷㄷ
  • 2014년에 아버지 Sanford M.simon 및 연구실 사람들과 함께 Science (2014, Vol. 343 no.6174)에 결과를 보고함.
  • 이러한 발견으로 좀 더 빠르고 정확하게 “섬유층판 간 세포암”이라는 진단을 내릴수 있도록 하는데 큰 도움을 준 셈.

이러한 업적을 인정받아, 무려 19살이 되던 올해, 백악관에서 열린 Science Fair의 첫번째 발표자가 되기도 하고..
앞서 이야기한 Preicision Medicine Announcement 행사에서 버락 오바마 형님을 introduction하는 영광도 누린다. 뭐 당연히 미국 언론들은 수많은 기사들을 쏟아낸듯.. 그리고 지금은 Harvard에 진학했단다 ㄷㄷㄷ 진정한 엄친딸.

미쓰.Simon씨의 개인 홈페이지에 가면 자기 스토리가 실린 기사들을 아주 잘 정리해두었다. 백악관 Science Fair에 초대되어 버락형님에게 자기가 발견한 업적을 소개하는 영상도 있음.

결론은.. 하늘은 공평하지 않다?! 얼굴도 예쁜데, 연구도 잘해..